Doença de Best

Bestrofinopatias é um grupo heterogêneo de fenótipos de doenças degenerativas oculares causadas pelo gene BEST, principalmente BEST 1(também conhecido como VMD2). Há evidências de mais de 250 mutações do BEST1, e são observados diferentes fenótipos em paciente com a mesma mutação ficando evidente o desafio diagnóstico e prognóstico desses pacientes.

O gene BEST1 é responsável pela produção de uma proteína denominada bestrofina que é localizada na membrana basolateral do epitélio pigmentado da retina, atuando na regulação do ambiente iônico. A alteração desse gene leva a um desiquilíbrio iônico que gera uma disfunção no Epitélio Pigmentado da Retina (EPR).

Mutações  BEST1 podem ocasionar diversas doenças  retinianas hereditárias, além da Distrofia macular viteliforme de Best ( doença de Best) como a  bestrofinopatia autossômica recessiva, a vitreorretinocoroidopatia autossômica dominante (ADVIRC), a distrofia macular viteliforme do adulto,  dentre outras como também pode estar envolvidas em doenças oculares como as que acometem o segmento anterior como a síndrome: microcórnea autossômica dominante, distrofias de bastonetes-cones, catarata de início precoce, síndrome do estafiloma posterior .

Doença de Best ou distrofia macular viteliforme:

A doença de Best, também conhecida como distrofia macular viteliforme, é uma doença autossômica dominante ocasionada principalmente pela mutação no gene BEST1 que afeta o epitélio pigmentado da retina. 

A doença afeta igualmente homens e mulheres e a manifestação da doença é mais comum na infância ou no início da vida adulta, tem bom prognóstico visual.

O aspecto clínico é variável e é classificado em 5 estágios:

• Estágio 1 (Pré-viteliforme): Aspecto fundoscópico normal ou com alterações sutis no EPR (lesão em favo de mel na mácula). Sem alteração na visão.
• Estágio 2 (viteliforme): lesão viteliforme amarelada bem demarcada (com aspecto de gema de ovo) na mácula. Sem alteração na visão ou com perda leve.
• Estágio 3 (pseudo-hipópio): resorção parcial da lesão e queda do material viteliforme, causando pseudo-hipópio. Alteração leve da visão.
• Estágio 4 (“ovo mexido”): rompimento e difusão da substância da lesão. Alteração leve da visão.
• Estágio 5 (Atrófica): Atrofia da mácula e do EPR. Alteração leve a grave da visão.
• Estágio VII (NVC): A neovascularização de coróide(NVC) pode ocorrer em até 20% dos pacientes, estes paciente apresentam um pior prognóstico visual.

As lesões geralmente são bilaterais e simétricas. Usualmente observam-se lesões únicas porém é possível a presença de múltiplas lesões de diferentes tamanhos, foveal e extrafoveal  e em diferentes estágios.

Figura 1. Exemplos de retinografia (imagem do fundo de olho) e tomografia de coerência óptica de indivíduo com alteração viteliforme. Fonte: Battaglia Parodi M, Romano F, Arrigo A, Di Nunzio C, Buzzotta A, Alto G, Bandello F. Natural course of the vitelliform stage in best vitelliform macular dystrophy: a five-year follow-up study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020 Feb;258(2):297-301. doi: 10.1007/s00417-019-04454-4. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848692.

Sinais e sintomas

Apesar do Epitélio pigmentado da retina preencher todo o fundo de olho, a área mais afetada na doença de Best é a mácula, região central da retina. Porém, mesmo com a lesão, o paciente pode não apresentar sintomas visuais na fase inicial da doença ou apresentar leve perda da acuidade visual e manter a visão por muitos anos.  Com o avanço da doença, principalmente nas fases atróficas ou na presença de neovascularização de coróide pode haver grave perda de visão. Apesar da lesão viteliforme ser bilateral as queixas visuais podem ser assimétricas. Apesar do Epitélio pigmentado da retina preencher todo o fundo de olho, a área mais afetada na doença de Best é a mácula, região central da retina. Porém, mesmo com a lesão, o paciente pode não apresentar sintomas visuais na fase inicial da doença ou apresentar leve perda da acuidade visual e manter a visão por muitos anos. Com o avanço da doença, principalmente nas fases atróficas ou na presença de neovascularização de coróide pode haver grave perda de visão. Apesar da lesão viteliforme ser bilateral as queixas visuais podem ser assimétricas.

Principais queixas visuais:

• Perda progressiva e lenta da visão de detalhes
• Escotoma ou mancha central
• Metamorfopsia (distorção das imagens)

Diagnóstico

O diagnóstico diferencial da Doença de Best inclui distrofia viteliforme foveomacular do adulto, degeneração macular relacionada a idade (DMRI), retinopatia serosa central, retinopatia solar, buraco macular e toxoplasmose ocular.

As características da Doença de Best nos exames anatômicos são:

• Angiofluoresceinografia: o material amarelado presente da retina apresenta hipofluorescência por bloqueio no exame.
• Autofluorescência: o acúmulo de lipofuscina, componente da lesão viteliforme, apresenta aspecto hiperautofluorescente e áreas de atrofia do EPR apresenta aspecto hipoautofluorescente.
• Tomografia óptica de coerência (OCT): Auxilia na localização da lesão. A presença de material viteliforme gera imagem hiper-refletiva e a presença de líquido no espaço sub-retiniano gera imagem hipo-refletiva. O OCT tem papel importante no diagnóstico de NVC.

Testes eletrofisiológicos na Doença de Best

Os testes eletrofisiológicos além de avaliar o funcionamento das estruturas retinianas e acompanhar a progressão da doença, são importantes para o diagnóstico diferencial. São eles:

Eletrooculograma (EOG): Teste eletrofisiológico que avalia o funcionamento do epitélio pigmentado da retina e é de extrema importância para o diagnóstico. Na doença de Best, o Eletrooculograma apresenta índice de Arden reduzido mesmo nos indivíduos sem sintomas visuais e/ou com fundo de olho sem alteração evidente.

Eletroretinograma de Campo Total (ERGct): Teste eletrofisiológico que avalia o funcionamento da retina difusa. Na doença de Best o Eletrorretinograma de Campo total geralmente é normal, podendo apresentar redução dos fotorreceptores, principalmente dos cones, se houver atrofia importante da retina.

Eletrorretinografia Multifocal (ERGmf): teste eletrofisiológico que avalia o funcionamento da retina central (mácula). Na doença de Best, o acúmulo de lipofuscina na fóvea pode levar a perda de fotorreceptores na região foveal.

O Diagnóstico da Doença de Best (Distrofia macular viteliforme) necessita dos seguintes critérios:

• Presença de uma das lesões típicas da Doença de Best
• Herança autossômica dominante
• História natural da doença
• Exclusão das demais doenças retinianas
• EOG anormal

Tratamento

Não há tratamento específico para a Doença de Best. Os tratamentos indicados são para as complicações que podem ocorrer com a doença.

Na presença de neovascularização de coroide pode ser realizado tratamento com aplicação de injeção intravítrea de antiangiogênicos (anti-VEGF) ou terapia fotodinâmica.

Alguns estudos mostram que a Doença de Best pode afetar também o segmento anterior do olho e alguns indivíduos podem desenvolver glaucoma de ângulo estreito pela alteração anatômico de câmara rasa.  Nesse caso, o tratamento é para controle da pressão intraocular causado pelo glaucoma secundário a Doença de Best.

Leitura sugerida

Tripathy K, Salini B. Best Disease. [Updated 2023 Aug 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537290/

Battaglia Parodi M, Romano F, Arrigo A, Di Nunzio C, Buzzotta A, Alto G, Bandello F. Natural course of the vitelliform stage in best vitelliform macular dystrophy: a five-year follow-up study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020 Feb;258(2):297-301. doi: 10.1007/s00417-019-04454-4. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848692.